Происхождение раковых заболеваний – новый системный подход.

Интервью Заппарова Фарида.

Фарид Заппаров (Farid Zapparov) – физик по образованию, последние несколько лет развивает абсолютно новый подход к системной биологии на основе рассмотрения живых систем с точки зрения новейших данных теории бифуркаций в вязкоупругих средах, основоположником которых он является. Возникновение и эволюция живых систем рассматриваются им с точки зрения распада масштабной симметрии поведения возмущений. Он автор абсолютно новой и оригинальной концепции системной биологии организмов, изложенной в книгах The FoodDelusion, 2012 и Viscoelastic Duende of Life, 2013 изданных в США. В своей новой работе Что Такое Рак, изданной на русском языке в России и США, он применяет свою теорию распада масштабной симметрии в динамике полимерных вязкоупругих сред к объяснению причин возникновения и низкой излечимости рака. Несмотря на то, что эта концепция является совершенно экстраординарным объединением механики сплошных сред в нано диапазоне и молекулярной биологии, она ранее продемонстрировала свою применимость для непротиворечивого объяснения возникновения кодирования и эволюции биополимерных молекул в процессе вязкоупругого автокатализа. Книга в целом представляет собой результат применения революционно новой теории к биологии, вообще, и к биологии рака, в частности.

Особая оригинальность и ценность работы Фарида заключается в том, что в ней рассмотрены физические основыиерархической самосборки молекул ДНК в автоволновые пространственные фрактальные структуры генома в течении нормального эволюционного процесса, а также причины и последствия распада этих структур в контексте возникновения «взрывной» генетической гетерогенности раковых клеток. Результаты этого рассмотрения позволяют сделать вывод об ошибочности, превалирующей в научном сообществе мутационной теории рака. Продемонстрировано, что все автоволновые механохимические реакции типа Белоусова-Жаботинского, универсальные для живых систем, возникают как следствие другого, универсального для живых систем диссипативного состояния - «пребывания на кромке хаоса». Корреспондент издательства С&K М. Иванова взяла интервью у Фарида.

1. Фарид Исмагилович, Вы как-то упомянули, что Ваша теория рака выведена из общих теоретических построений применения физики к биологии?

Это действительно так. В работе Viscoelastic Duende of Life, изданной на английском в 2013 году в США я рассмотрел вопросы возникновения жизни и эволюции, начиная с молекулярного уровня. Я постарался показать, что возникновение эволюции полимерных молекул, которые стали предтечей жизни, очень похоже с топологической точки зрения на возникновение нашей Вселенной. Действительно Большой Взрыв, согласно общепринятой точке зрения был флуктуацией вакуума (топологическим солитоном) с утраченной симметрией вакуумного состояния до Взрыва. 

В квантовой теории поля топологический солитон или по-другому топологический дефект определен, как объект гомотопично отличный от вакуумного решения (состояния) в виде полностью симметричной фазы. Его гомотопичность означает, что в вакуумном состоянии ничто не может быть непрерывно отображено в солитон. Т.е. для возникновения солитона необходима бифуркация, соответствующая фазовому переходу с распадом симметрии.

При применении формализма квантовой теории к образованию биополимеров и возникновению эволюции молекул, вакуумным решением для них является ансамбль состояний симметричной фазы - смеси мономеров (аминокислот и нуклеотидов) в «первобытном бульоне». Распад симметрии происходит в виде распада симметрии рассеивания возмущений бесконечно малых и конечных масштабов. Такой тип распада симметрии возникает при образовании полимеров из смеси мономеров. Это в свою очередь приводит к возникновению вязкоупругости – появлению у среды нового свойства - затухающей памяти и релаксации.

В ранней Вселенной в зависимости от природы распада симметрии формировались различные солитоны: магнитные монополи, космические струны, границы областей и т.д. Все они имели предшествующее Большому Взрыву вакуумное состояние в виде полностью симметричной фазы. 

Из первобытного бульона аминокислот и нуклеотидов – симметричного «вакуумного» состояния предшествующего полимеризации - также формировались различные солитоны – состояния, соответствующие существованию «конформационно возбужденных» молекул: пептидов и РНК. Эти возбужденные состояния, указанных молекул я называю «состояниями пребывания на кромке хаоса» (СПКХ).

В книге «Что Такое Рак?» я попытался применить физический подход на основе вышеуказанного формализма к онкологии. 

2. Не можете ли Вы пояснить в чем разница в физике живого и не живого?

Образно говоря эта, разница существует в фазовом пространстве. Идея того, что законы природы не изменяются при изменении знака течения времени, не очень подходит для живых систем. Хотя для не живых систем это свойство является одной из наиболее важных симметрий в физике, и она возможно разрушается только в очень редких процессах, в которых участвуют частицы с исключительно высокой энергией. 

Мутация, переводящая живую систему в новое состояние, не может быть обращена вспять точно, поскольку происходит в одной точке бифуркации, а обратный переход, вследствие вязкоупругого гистерезиса траекторий в живых системах, как это показано в Viscoelastic Duende of Life, происходит при бифуркации в другой точке фазового пространства. Т.е. в отличие от чисто физических систем, принципиальная невозможность того, что в точности одна и та же эволюционная траектория может быть пройдена дважды в разных направлениях (закон Долло), вытекает не из статистических причин. Вследствие этого, при случайном блуждании в многомерном пространстве последовательностей биополимеров (ДНК, РНК, пептиды - белки), невозможно повторить обратную траекторию движения после каждого шага. 

Т.е. хотя законы физики полностью действуют для живых систем, однако возникновение вязкоупругости меняет их проявления по отношению к не живым системам. И это очень важно для понимания биологии на системном уровне.

3. Как я понимаю это все общие вопросы, но почему все же так трудно победить рак?

Отличный вопрос! Говоря языком метафор вылечить рак - это так же трудно как победить террористов ИГИЛ, например, в Сирии, Ираке, Ливии и далее везде. Никто и никогда не сможет убить их всех. Все, кто выживет из них обладает обогащенным уменьем и тактикой противодействия атакам. И это уменье выживших возникает в основном не вследствие эволюционного отбора, а благодаря случайности, обобщенному опыту собственной борьбы и опыта сражений товарищей по оружию, включая тех, которые мертвы. Точно также раковые клетки утилизируют богатейшее информационное содержание нашего генома в хаотично экспрессированных его частях для сопротивления химиотерапии и только иногда случайным образом прибегают к помощи de novoмутаций. Как и выжившие террористы, выжившие раковые клетки лучше адаптированы к большинству внешних воздействий.

4. Но врачи нам постоянно рапортуют о прогрессе в лечении рака?

Статистика рака весьма лукава. Когда человек обретает агрессивную злокачественную опухоль, а не относительно безобидное новообразование, учет которых сильно искажает статистику рака в благоприятном для минздравовских бюрократов во всем мире направлении, то химиотерапия практически бессильна. Уровень смертности от рака легких, мозга, желудка, поджелудочной железы и многих других практически не изменился за послевоенное время - последние 70 лет. 

Продвинутый и злокачественный рак является уникально компетентной всепобеждающей сущностью, легко и просто избегающей практически любые попытки его терапии.  Согласно предлагаемой мной теории, в фазовом пространстве состояний геномной матрицы клетки, такой рак похож на некую особую неуничтожимую динамическую субстанцию в виде «белой дыры» - распавшейся вязкоупругой «черной дыры» между иерархическими уровнями строения генома, из которой фонтанируют информационно богатые потоки ансамблей атавистических состояний участков генома. Скорее всего раковая клетка в своем развитии в составе клональной линии раковой опухоли не эволюционирует в обычном смысле этого слова. Ее выживание в условиях химиотерапии обеспечивается, по-видимому, только эпигенетической утилизацией содержания атавистического информационного фонтана. Процесс такой утилизации может быть охарактеризован, как деградация

Хотя раковые клетки обладают слабой морфологией, тем не менее они исключительно агрессивны. Если, как иногда говорят, что рак — это вечная жизнь, то это очень скучная жизнь со слабым морфогенезом, практически лишённая какой-либо функционального смысла по отношению к затронутой ткани. Поэтому часто, имея свои уникальные причины, в процессе развития все опухоли сходятся к общему фенотипу. 

4. В чем эволюционный смысл рака, о котором многие исследователи говорят?

Некоторые считают, что рак — это эволюционный механизм исключения старых членов популяции для процветания более молодых. Я думаю, что это не так. Рак в основном воздействует на часть популяции в возрасте старше 60 лет. Но в человеческой популяции в течении последних несколько миллионов и тем более ранее лет средняя продолжительность жизни была существенно ниже в силу так сказать производственного травматизма (охота) или внешних факторов: неурожай, похолодание и т.п. Так что естественный отбор в наиболее подверженном раку возрасте после 60-ти не действовал.

Но в тоже время с возрастом частота рака у людей растет очень быстро. Это связано с влиянием старения. И конечно стиля жизни, включая питание, окружающую среду, физические упражнения, характер ментальной активности и т.п. Наиболее важным являются процессы (evo-devo) эволюционного развития клеток организма.

Механизм канцерогенеза не создавался эволюцией специально. Злокачественная опухоль является результатом старения и связанных с этим случайных генетических сбоев, ведущих к падению устойчивости пространственных структур самосборки генома. Некоторые говорят, что для того, чтобы клетка стала злокачественной, в ней последовательно должно произойти не менее 6 – 7 мутаций, что с точки зрения теории вероятности маловероятно. Но это не совсем так. Во-первых, существует так называемый механизм множественных одновременных мутаций. Четверть всех мутаций в наших клетках случаются, как две одновременные мутации. Кроме того, число мутаций накапливается в процессе старения, а при раке они проявляют себя все вместе совместно с последней критической мутацией. В-третьих, есть еще механизм пассажирских мутаций, которые проявляют себя при распаде структуры самосборки участка ДНК, ведущей к хаотичной экспрессии большого числа, в норме молчащих генов и молчанию, в норме работающих.

Если говорить с самой общей точки зрения, то у клетки в основном, по мере старения, есть три возможные траектории развития: апоптоз – самоубийство, сенесцентное состояние – старческая потеря способности делиться и рак – бессмертие и неограниченное интенсивное деление. Как ни странно, последняя траектория связана с хорошо известным явлением в живых системах – проявлением инстинкта самосохранения. Если две другие траектории старения запрограммированы в строении наших клеток, то рак естественная реакция не желающей умирать живой субстанции. Инстинкт самосохранения всегда проявляет себя на уровне любого организма и отчасти его макромолекул в хаотизации реакций при борьбе за выживание. Однако биологи не подозревают, а точнее никогда не задумываются над тем в чем основы существования этого процесса. Он проявляет себя, начиная с уровня крупных макромолекул, составляющих организм, до целого организма любого размера. Не вдаваясь в детали скажу, что мной показано в обсуждаемой книге и предыдущих работах, что все иерархические уровни строения организма возникают через черные дыры вязкоупругого гистерезиса бифуркаций и при изменении внешних условий проходят через цикл хаотизации и последующего схождения ансамбля микросостояний к новому макросостоянию. Раковая клетка в процессе неограниченного деления вступает на путь длительной хаотизации генома, который через много циклов деления прерывается схождением к некоторому конечному состоянию, в котором она может метастазировать. Что удивительно при всем генетическом многообразии опухолей в одном организме и разных организмах они удивительно похожи на друг друга – обладают очень схожим фенотипом. 

Раковая клетка вопреки множеству авторов в составе опухоли никогда не эволюционирует – она деградирует до состояния перехода в фазу метастаз. Высокая адаптивность раковой клетки связана с утилизацией накопленного в процесс эволюции тканей и организмов информационного содержания наших геномов.

Рак — это неизбежное состояние клеток, избежавших сенесцентного состояния. Т.е. рак — это неизбежное состояние стареющего организма любого человека или животного. Правда и то, что многие долгожители среди людей и в животном мире, в силу разных причин не доживают до своего рака.

4. Есть ли в раке признаки какого-то атавизма?

Да, несомненно. Экспериментально определено, что раковые клетки заметно изменяют свои вязкоупругие свойства в направлении более низкого модуля упругости характерного для атавистических состояний ранних эукариотов. Более мягкая клетка приобретает способность мигрировать внутрь ткани с поверхности эпителия, как это похоже на пластичные материалы, имеющие способность течь подобно часам в произведении Дали «Расплавленное время». Уже существующий рак начинает неограниченно распространяться в теле. Рак в некотором смысле это то что мы платим за уникальную сложность организмов высших животных и, возможно, особенно за нашу исключительно высокую способность среди других животных, к мышлению. Относительно простые организмы все же менее подвержены раку.

Не только я думаю таким образом. В специальном издании Physics World, 2013 посвященном физике рака Paul Davies, из Arizona State University's Center for Convergence of Physical Sciences and Cancer Biology, излагал свою«радикально новую» теорию, которая полностью совпадает с вышеизложенным. В своей так называемой новой теории, созданной совместно Charles Lineweaver из Australian National University, они предположили, что рак — это отбрасывание современных соматических клеток обратно во времена, наших первых многоклеточных предков на миллиард лет назад.

Davies и Lineweaver верят, что это случается из-за работы набора генов, которые были унаследованы от очень древнего предка. Они также верят в то, что гены, которые вовлечены в раннее развитие эмбриона и которые позже были выключены, по каким-то причинам включаются во взрослой жизни и ведет к раку. Мною указана возможная причина включения этих генов.

Хотя мои идеи относительно «атавистического» состояния генома раковой клетки и Davies и Lineweaver “новой теории” очень близки, хочу отметить исходя из соображений приоритета, что моя концепция опубликована (USA) in August, 2012 in The Food Delusion (, p.197 отдана в печать в феврале 2012), т.е. на много раньше, чем очень “новая теория”. В настоящей работе я делаю следующий шаг, который продвигает нас несколько дальше по определению причины рака, как физического процесса распада вязкоупругого фолдинга ДНК с хаотичной экспрессией участков генома. 

4. Т.е. как я понял, генетический хаос и его рост при делении является основной трудностью для лечения рака?

Если нормальная работа наших здоровых клеток — это упорядоченная экспрессия генов пространственно и частотно структурированного генома, то рак — это безудержная вакханалия эпигенетического и генетического хаоса.

Очевидно, что опухолевая геномная и эпигенетическая (фенотипическая) гетерогенность представляет собой серьёзнейшую проблему. Уже сейчас ни для кого не секрет, что современные препараты годятся не для всех пациентов, не для всех раков в связи с чем персонифицированный подход, при котором лечение подбирается якобы в зависимости от молекулярно-генетических особенностей конкретного пациента, становится новым, коммерчески успешным, хотя терапевтически почти бесполезным бизнесом. 

Ученые бесконечно пытаются уловить паттерны хаотических генетических и эпигенетических изменений, приводящих к раку, которые могут быть использованы как универсальные биомаркеры для классификации и диагностики специфических видов рака. Но результаты последних 50 – 60 лет со всей очевидностью подтверждают, что их поиски бесполезны и все их находки являются случайными артефактами не связанные однозначно с причинами рака и не оказывающие практического влияния на результаты лечения. 

В контексте опухолевой гетерогенности, как замечают с иронией некоторые специалисты, «персонифицированность» при раке должна сводиться не к отдельно взятому пациенту, а к отдельной клетке (single-cell medicine). Т.е. несмотря на любые финансовые возможности, пока никто в мире не может купить реальную персональную терапию рака, а каждый обещающий вам подобную терапию (а таких уже полно в России и других странах) - это наглый лжец, озабоченный исключительно наживой на вашей болезни.

По мере развития опухоли она становится все более диверсифицированной в генетическом смысле. В некотором смысле ее можно сравнить с экологической системой. Точно также как диверсифицированная экосистема более устойчива, чем менее диверсифицированная, так и среди раковых опухолей, наиболее агрессивна та, в которой максимальное число диверсифицированных клональных линий раковых клеток. 

Несмотря на то, что многие ученые ищут мутационные основы резистентности раковых клеток, на самом деле основы резистентности к химиотерапии возникают на эпигенетическом уровне. Резистентные клетки отличаются от не резистентных заметно белее широким и хаотичным спектром экспрессии/метилирования генов. Это выглядит так, что раковая клетка при развитии, движется в эпигенетическом ландшафте вниз с вершины фитнеса полностью дифференцированной клетки к широкому периметру подошвы горы - к состоянию высокой степени де-дифференциации у подножия.

Благодаря эпигенетическому хаосу де-дифференциации, раковая клетка фенотипически очень пластична, так что она может отвечать на все возможные типы внешнего воздействия, что обеспечивает ее выживание. 

4. Почему же так: люди с вероятностью примерно 30% умирают от рака, а какие-то лысые кроты живут в человеческом масштабе дольше 300 лет, но никогда не болеют раком?

Как ни странно, все объясняется нашим разумом. Подверженность клеток человека к раку по-видимому связана с нашей способностью к высокоразвитому мышлению. При мышлении, например, при запоминании, играют огромную роль процессы эндогенного распада и восстановления двойной спирали ДНК. Тоже самое часто происходит при раке. Для того чтобы наш мозг обладал способностью быстро и эффективно запоминать сложнейшую информацию его клетки в результате эволюции приобрели способность эндогенно разрушать двойную спираль ДНК с единовременной экспрессией около 700 генов и высочайшей эффективностью восстановления ДНК без ущерба для нейрона в новом состоянии. Но такое легко подверженное распаду спирали ДНК состояние генома присутствует и в наших соматических клетках, в которых, однако, эффективность восстановления разрыва ДНК не так высока, как в клетках мозга. В результате того, что наши клетки в виде нейронов обладают высокой способностью к запоминанию, но одновременно в соматическом состоянии других органов и тканей не имеют эволюционно сложившихся механизмов ремонта ДНК, возникает противоречие в работе генома ведущее к более частым случаям рака именно у людей. Воистину горе от ума! 

Поэтому если слон имеет, например, в 10 раз больше клеток и теоретически должен был бы болеть раком в 10 раз чаще, чем человек, тем не менее болеет раком примерно в 8 раз реже людей. Это связано как раз с тем, что мы поумней слонов. Нам пришлось для выживания в процессе эволюции за счет интеллекта, пожертвовать устойчивостью ДНК к раку. 

Нечто похожее по-видимому отличает человека от лысого крота. Гены, которые меняют свою экспрессию именно при старении в человеческом мозге в основном стабильны в лысых кротах.  Кроты мало думают и запоминают. Потому что зрение у них почти полностью отсутствует. Гены ответственные за зрение полностью выключены в лысых кротах. А как известно зрение занимает огромный объем в информации обрабатываемой головным мозгом у всех млекопитающих. Т.е. в клетках крота распад двойных спиралей ДНК происходит много реже, чем у других животных и человека. В результате эволюции кротам не требовались клетки с быстрым легким распадом ДНК и значит их устойчивость к распаду много выше.

Предлагаемая мной концепция того, что автоколебательные процессы играют критическую роль в процессах, связанных с мышлением, некоторым образом коррелирует с теориями других ученых. Например, Sir RogerPenrose считает, что сознание является производной от колебательной активности нейронов. Эта теория называется «orchestrated objective reduction" ('Orch OR'). Согласно Hameroff and Penrose новые свидетельства поддерживают Orch OR теорию. Они предполагают, что сознание является продуктом квантовых вибраций белковых структур нейронов, которые управляют функциями синапсов, которые объединяют макропроцессы в мозге с процессами самоорганизации на уровне тонкой структуры нейронов или белковых структур. Мне кажется, что они не далеки от истины. Действительно электрическая активность, например, приходящая в мозг от глаз ведет к возникновению в различных частях мозга волнового пакета автоколебаний вязкоупругой структуры матрицы нейронов, соединенных в синапсах. Синапсы в свою очередь регулируют передачу ионов в нейроны. Концентрация ионов определяет частоту и амплитуду колебаний локальной нейронной матрицы. В силу существования вязкоупругих черных дыр и автоколебаний в белковых структурах, в них происходит движение концевых и боковых атомных групп (плавление) в структурах белков с квантовыми эффектами. Таким образом существование квантовых осцилляций связано с возбуждением автоколебаний на уровне сегментов или боковых групп полимерных молекул, которые в свою очередь связаны с возбуждением колебаний в участке нейронной матрицы. Вязкоупругие автоколебательные реакции на нейронном уровне определяют возникновение множество локальных автоколебательных волновых пакетов в матрице нейронов и их связь (взаимодействие) между собой.

4. Не означает ли это подтверждение теории, что мозг – это раковая опухоль?

Возможно да. Если рассмотреть самый примитивный мозг, например, у дождевых червей, состоящий только из 300 нейронов, то можно заметить, что две основные линии клеток, существующие в нем очень похожи на две клональные линии раковых стволовых клеток. Так, что теоретически мозг вполне мог иметь своим источником образования ракоподобный процесс, который в процессе эволюции перестал быть таковым.

4. Если Вы утверждаете, что рак болезнь старения, то почему он все чаще случается у молодых?

Прогресс медицины в области родовспоможения и выхаживания недоношенных детей привел к уменьшению младенческой и детской смертности. Это привело в свою очередь к отсутствию отбора. И это началось не вчера, а как минимум двести лет назад в развитых странах и примерно 100 лет в среднеразвитых. Поэтому накопление мутаций в популяции достигает такой степени, что стали появляться дети с неустойчивой структурой фолдинга генома от рождения. 

4. Так в чем же причина возникновения рака?

Дело в том, что наша ДНК особым образом уложена в геноме. Укладка ДНК происходит через последовательности фазовых переходов в так называемых точках бифуркаций иерархической совместной самосборки макромолекул ДНК, РНК и белков. Это многостадийный процесс, начинающийся со сборки двойной спирали и заканчивающийся самосборкой в хромосомы. Важной особенностью этого процесса является, что возникновение (самосборка) каждой новой структуры происходит в одной точке бифуркации, а распад в другой. Между этими точками существуют гистерезис траекторий, в котором возникает так называемая вязкоупругая черная дыра. 

Почему вязкоупругая? Потому что особое свойство полимерных структур – вязкоупругость играет главенствующую роль в процессе самосборки макромолекул. Почему черная дыра? Потому что при прохождении траектории системы в определённом направлении через эту черную дыру, как и в космологической черной дыре, вся информация о состоянии вышестоящего уровня иерархии биологической системы безвозвратно теряется. Этот подход развивался мной при изучении гидродинамических задач в вязкоупругих средах, при анализе возникновения гелей в работах и при самосборке макромолекул. Его можно использовать как довольно строгий базис для построения системной биологии как науки. Концептуальной основой указанного базиса является распад масштабной симметрии возмущений в вязкоупругих биополимерных средах, который ведет к возникновению очень необычного диссипативного состояния в живых системах – состояния пребывания на кромке хаоса (СПКХ). Это в свою очередь ведет к возникновению волнового пакета с особой топологией – солитона, определяющий повсеместный автоволновой характер реакций в живых системах. СПКХ вообще говоря новое фазовое состояние вещества характерное только и для всех для живых систем. Конечно такое состояние может в принципе реализоваться для любых полимерных систем, но необходимо помнить, что в природе нет полимеров в отрыве от жизни. Даже неживые синтетические полимеры созданы с участием живой материи.

Важность такого подхода заключается в том, что он позволяет понять, что при таком характере процессов самосборки макромолекул они укладываются во фрактальные глобулы иерархического строения. Существование СПКХ и связанных с ними солитонов в свою очередь обеспечивает с одной стороны компактность глобулы, а с другой легкий (с малыми затратами энергии) доступ к практически любому гену или группе генов на макромолекуле ДНК.

Однако в связи, например, со старением устойчивость самособранных структур ДНК постепенно уменьшается и наступает момент, когда теоретически любая мутация или разрыв ДНК вызывает распад структуры укладки (намотки) ДНК на гистоновые белки. При этом освобождается (экспрессируются) цепь молекулы ДНК, которая в нормальном состоянии плотно намотана на гистоны и ее гены не работают (не экспрессированы). В этой освобожденной от намотки или плотной намотки цепи хаотично экспрессируются большое количество генов (несколько тысяч), а часть генов в редких узлах цепи, которые как бы затягиваются наоборот переходят в разряд аномально молчащих, что дополнительно усугубляет геномный хаос.

Распад укладки ДНК и последующий геномный хаос экспрессии не уложенных участков ДНК является источником рака.

4. Как рак начинается и развивается?

Исследователи обнаружили, что раковая трансформация клетки происходит только тогда, когда в ней наступают изменения, которые переводят ее обратно в стволовое или точнее в стволовоподобное состояние, так называемой раковой стволовой клетки (РСК). Генетическая программа с характерной для стволовых клеток экспрессией группы генов, в норме работающая только на эмбриональной стадии, неожиданно включается снова из-за хаотичной экспрессии, предназначенных молчать в норме, генов. После включения этой программы с вероятностью 100% клетка становится раковой. В геноме начинают распространяться хаотические пульсации, нарушающие стационарное автоколебательное состояние концов хромосом. Изменение автоволнового состояния этих концов меняет характер взаимодействия протеинов и теломеразы и ведет к сохранению длины концов - теломер и к бессмертию клетки. Таким образом рак возникает только в том случае, если эта группа генов, эволюционно обреченная на молчание путем тесной намотки на гистоны, вдруг освобождаются – экспрессируются, другие вдруг неожиданно замолкают. Единственный шанс для освобождения этих генов - это разрушение или ослабление намотки вязкоупругой самосборки ДНК на гистоны.

4. Вы часто упоминаете о хаотичности раковых клеток?

Дело в том, что хаос, а точнее его особый вид – детерминированный хаос, играет важнейшую роль в любых проявлениях жизни. Отчасти разработанная мною концепция рака - это применение Фейгенбаумовской теории хаоса в интерпретации Климонтовича в сочетании с механикой вязкоупругих сплошных сред к канцерогенезу. Даже качественное понимание этих процессов в живых системах позволяет получать новые результаты, новое понимание, новые методы лечения.

4. Т.е. рак возникает одинаково во всех клетках организма за счет мутаций?

Не совсем так. Например, несмотря на накопленные уровень мутаций более чем достаточный для канцерогенеза в любой соматической клетки тела, рак не возникает в большинстве клеток кожи человека. Это, по-видимому связано с тем, что ДНК клеток кожи из-за естественного облучения (УФ, галактическое и т.п.) имеет множество химических сшивок в составе самособранных структур, которые затрудняют распад фолдинга укладки ДНК. Важны не мутации, а распад укладки ДНК, который может начинаться не только с намотки на гистоны, но и с разрушения более высоких уровней иерархии укладки ДНК. Например, с хромосом или хроматина. Практически никакая отдельно взятая мутация не может с вероятностью 100% вызвать рак.Все так называемые онкогены, драйверы опухолей и т.д. являются таковыми в среднем только примерно в 25% случаев. Т.е. если взять какой-то ген и мутацию или даже его нормальную работу в неподходящее время объявить канцерогенной, то она будет таковой только в четверти случаев. Мутационная теория рака не работает. Не какая-то отдельная мутация, а только в принципе неопределенный их набор, ведущий к разрушению фолдинга ДНК является причиной рака.

Кроме того, как я уже отмечал выше при работе клеток мозга, происходят частые разрывы двойной спирали ДНК, свойственные раку. Однако, несмотря на высокую частоту процесса, раковые трансформации в клетках мозга не более частые, чем в соматических клетках других органов. Т.е. существуют эволюционно сложившиеся тканеспецифичные механизмы предотвращения распространения распада структуры ДНК.

4. Какой же вывод следует из того, что мутационная теория рака ошибочна?

Главный вывод из этого, что рак практически нельзя вылечить в рамках существующей парадигмы. Т.е. лекарства могут эффективно работать только примерно в 1 – 3% случаев. И то не потому что они такие хорошие, а из-за того, что просто геном некоторых людей перестраивается немного медленней, чем у большинства. Благодаря этому химиотерапия успевает сработать и уничтожить все раковые клетки.

Вследствие этого у ученых возникает иллюзия того что лекарства се же работают и их надо только доработать. Что вот-вот они смогут убивать раковые клетки в 50% или даже большем числе случаев. Но уже 50 – 70 лет рак каждый раз ускользает и оставляет ученых с носом.

Ученые погружены в поиски и классификацию новых сигнальных путей в клеточно-тканевом обмене ведущим к раку, но не понимают бессмысленность этого, поскольку имеют дело с потенциально бесконечным их разнообразием. Раковая опухоль отчасти похожа на квантовые системы, где наблюдатель самим фактом терапии (наблюдения) изменяет состояние системы непредсказуемым образом. Точно также при лечении рака химиотерапией мы изменяем направление развития РСК (раковых стволовых клеток) не предсказуемым и ранее не встречавшимся терапевтам образом. Хаотичная экспрессия/репрессия многих генов позволяет обойти все препятствия для возникновения резистентности к химиотерапии. Любые прерывания реакций в раковых клетках обходятся возникновением новых траекторий других реакций позволяющей раковой клетке выжить. Например, ингибиция теломеразы вызывает смерть большинства раковых клеток. Однако также возникает клональная линия клеток с альтернативным путем удлинения теломеров, который не требует участия теломераз для обеспечения бессмертия клетки и опухоль продолжает развиваться. Более того: в ней умирают клетки с ингибированной теломеразой, но одновременно возрастает сопротивляемость химиотерапии у новых альтернативных клонов и, следовательно, агрессивность рака. И так с каждой реакцией в раковой опухоли, которые наблюдают или пытаются прервать врачи и ученые. Прерывание любых наблюдаемых сигнальных путей, активируют новые, ранее не наблюдавшиеся, которые в конце концов невозможно будет прервать не только из-за их большого числа, а из-за того, что пациент попросту умрет, не выдержав терапии. 

И так с каждой реакцией в раковой опухоли, которые наблюдают или пытаются прервать врачи и ученые. Несмотря на то, что не только каждая форма рака, но и генетическое состояние каждой клональной линии РСК в отдельной опухоли обусловлены сочетанием различных и очень широко варьируемых факторов, соглаcно предложенной в моей работе концепции существует единая глубинная причина формирования большинства, а возможно и всех форм рака – это хаотичные генетические последствия разрушения укладки самосборки вязкоупругой молекулы ДНК. Только в этом смысле можно говорить о раке как о едином явлении.

4. Какова же новая глобальная идея Вашей теории в контексте лечения рака?

В настоящее время рак лечат путем поиска траекторий реакций, которые ведут к характерному поведению раковых клеток. Основная задача или перекрыть эту траекторию путем, например, прекращения работы какого-то гена или другими методами, включая убийство раковой клетки. К сожалению, когда ученым кажется, что вот-вот они получат положительный результат, вследствие некой случайной мутации, или проявления пассажирской мутации, дремавшей в геноме, или других изменений в эпигеноме, раковая клетка изменяется, приобретает другую клональную идентичность или кариотип и находит другую траекторию реакции. Все эти результаты обнаруживаемые учеными являются в сущности артефактами, а борьба или победа над этими молекулярно-генетическими артефактами не оказывающие практического влияния на результаты лечения.

В сущности, нужен принципиально другой подход, который заключается в том, что желательно установить достоверные и универсальные био-маркеры здоровья клеток. Лекарство должно убивать все клетки, не имеющие соответствующих био-маркеров. В этом случае все раковые клетки будут гарантированно убиты. Примерно, так работает иммунная система человека. В отличие многочисленных описаний о том, как клетки иммунной системы находят больные клетки и убивают их, в реальности они убивают клетки по принципу того, что они отличаются от здоровых клеток данного организма, в идеале, не обращая внимания на то что в них не так. Однако конечно не все так просто и необходимы исследования в этом направлении.

4. Но что Вы думаете о ранней диагностике для борьбы с раком?

По моим наблюдениям онкологи широко пропагандируют раннее выявление опухолей мотивируя это тем, что рак лучше излечим на начальной стадии. Однако ключевое слово здесь «начальная». Но что считать начальной стадией весьма лукаво умалчивается. Точного определения ранней стадии рака не существует и реальная диагностика раннего состояния развития опухоли экстремально затруднена. И это дает возможность лицемерить, объясняя любую неудачу в лечении тем, что стадия при диагностике была недостаточно ранней.

Ситуация с обнаружением ранней стадии рака настолько аховая, что время от времени появляются статьи типа, что Американские врачи выявили четыре симптома ранней стадии рака: повышенная усталость, слегка повышенная температура, проблема с глотанием и потеря веса. Для любого врача совершенно очевидно, что данные симптомы по отдельности и в любой комбинации относятся ко множеству известных болезней. Поиск ранних форм рака на основе таких, так с сказать «симптомов», потребует очень серьезного обследования и диспансеризации миллионов людей с очень низкой степенью выявления истинно ранних форм опухолей. Например, слегка повышенная температура, которая долго не проходит в 999 случаях из тысячи является признаком какой-то инфекции. То, что это симптом - признак рака, можно говорить только с огромной натяжкой. И совет временами проверять свою температуру для диагностики рака выглядят анекдотическим.

Кроме того, такая диагностика практически не реализуема не только в России, но и в странах Запада, поскольку бюджеты никаких систем здравоохранения не выдержат столь колоссальных и низкоэффективных затрат по обследованию больных полагаясь на указанные выше критерии. Это одна из форм того как ученые, не имея реальных достижений в борьбе с этой болезнью, тем не менее создают у широкой публики впечатления некой настойчивой борьбы с недугом.

Исходя из весьма неоднозначной концепции раннего обнаружения, направление поиска методов лечения рака сконцентрировалось на суперранней стадии рака – предраке. Однако данные приведенные в литературе свидетельствуют о том, что рак подверженный химиотерапии в стадии предрака, может по мере развития приобрести исключительно высокую агрессивность. И даже более высокую степень агрессивности, чем если бы его не трогали или начали лечиться позднее. Кроме того, состояние предрак является очень неопределенным и возможны случаи врачебных ошибок, когда химическим и прочим воздействиям будет подвергаться доброкачественная опухоль, что может способствовать ее перерождению в раковую. Так что избыточно раннее лечение может провоцировать развитие рака и его агрессивность.

4. Как Вы относитесь к роли питания в возникновении рака?

Это не простой вопрос. Этому отчасти посвящена моя книга The Food Delusion изданная в США 2012 году. И скоро должна выйти на русском книга о так называемой теории антропного питания в Нооцене, где эти вопросы разобраны более подробно. Основной проблемой является, что за очень малый промежуток времени (10 – 20 - 30 тысяч лет) в масштабе эволюции нашего вида, наше питание драматически изменилось, а мы сами генетически - почти нет. В настоящее время мы используем для питания эволюционно несвойственные нам растения и животных, которые не соответствуют нашему геному. Наше генетическое несоответствие нашей пище, ведет к раннему возникновению многих болезней метаболизма. Не существует органических продуктов из магазинов или с огорода, которые могли бы вас застраховать от рака. Проблема намного глубже. Скоро я надеюсь выйдет моя новая книга посвященная антропному – эволюционно свойственному для человека – питанию в которой подробно рассмотрено влияние отклонение режима питания на риск возникновения рака и других болезней. 

Хотя полностью антропное (эволюционно свойственное человеку) питание в современном мире не доступно даже миллиардерам, поэтому многие диетологи не заморачиваются созданием модели истинного здорового питания, к которому мы эволюционно приспособлены. Они считают, что рассмотрение таких идеальных моделей бесполезно. Но это не так. Во многих науках, например, в гидродинамике и термодинамике теория идеального невязкого газа оказалось весьма плодотворна. Исходя из самых общих наблюдений за живой природой и ее анализа с точки зрения системной биологии с помощью идеальных моделей можно выяснить многие проблемы жизнедеятельности организмов и пути их решения. Это в полной мере относится к питанию и его роли в профилактике рака, которая исключительно велика. Понимание того что такое хорошо в нашей еде, позволяет наметить решения устраняющие самые опасные и большие дисбалансы. Поэтому те, которые советуют не заморачиваться вопросами питания для профилактики рака и других болезней, абсолютно не правы.

Важно также отметить, что ученые решают, не добавить ли еще один хронологический период – Антропоцен или Нооцен, к уже существующей геологической шкале развития Гайа. Нооцен – это период нооэволюции (термин предложен в The Food Delusion, 2012, USA), в котором одной из основных движущих сил, меняющих облик человека, становится он сам. Пока идет обсуждение вопроса отправной точки отсчета: изменение климата, рельефа, биологического разнообразия и т.д. Я лично считаю, что Нооцен давно наступил и наступил он тогда, когда результаты деятельности людей стали влиять на них самих (продолжительность жизни, болезни и т.п.) вне рамок их естественной эволюции в природе. И произошло это перед началом неолитической революции при переходе от охоты и собирательства к сельскому хозяйству, примерно 12 - 20 тысяч лет назад.

 

4. Недавно были сообщения из Америки о прорыве в использовании иммунных методов для лечения рака и также якобы о новых методах разработки лекарств в Сколково. Что Вы думаете по этому поводу?

Я отношусь к этому с известной мерой скепсиса. Сколько уже подобных сенсаций мы слышали за последние 50 и более лет. Но я буду очень рад если эти исследования приведут к высокоэффективному методу лечения.

Тем не менее, много раз бравурные обещания заканчивались полным пшиком. Сейчас среди ученых онкологов существует надежда, что большое количество разнообразных исследований, хотя бы случайно помогут найти действенный метод лечения рака. Действительно сейчас ведется настолько много разнообразных исследований в области онкологии, что действенный метод терапии для какого-нибудь вида рака казалось должен был бы найтись, хотя бы случайно. Но изыскания ученых в этой области очень похожи на поиск пресловутой черной кошки в темной комнате, в которой ее нет.

В нашем Российском центре наукообразного воровства в Сколково «ученые» пишут отчеты, что они ищут новые препараты, которые бы атаковали исключительно опухолевые клетки. Для обеспечения избирательности такого препарата, мол, нужно найти биомаркер рака, который отсутствует у всех клеток организма, кроме раковых. Так они экспериментируют с простатическим специфическим мембранным антигеном ПСМА, а в качестве многообещающих химических компаундов исследователи выделили 11 соединений. Все эти вещества сейчас находятся на стадии клинических исследований и до этого успешно прошли доклинические исследования на клеточных моделях.

Однако все знакомым с проблемой практически достоверно известно:

1. Такой подход с неотличимой от нуля вероятностью успеха применяется уже примерно 50-60 лет к поиску лекарств от того или иного рака.

2. Биомаркер, который с вероятностью 10% (согласно их же данным) не работает в опухоли, гарантировано не позволит вылечить опухоль.

3. Исследования на клеточных моделях в большинстве случаев бесполезны. Ранее во всем мире на них исследованы не 11 соединений, а тысячи таких же многообещающих соединений, но воз, как говорится, и ныне там!

4. Скорее всего, как всегда речь идет об отмывании бюджетных средств путем копирования и «научного» редактирования старых (10 – 30 лет) отчетов, которые будут выданы за результаты новых исследований, позволяющие сделать выдающийся, крупный, заметный, гениальный (термин выбирают в зависимости от суммы разворованных средств) вклад в развитие отечественной онкологии. В особо изощренных случаях группы мнс-ов и аспирантов даже поработают, что-то там померяют на новейшем оборудовании, так что доказать работу научной «прачечной» будет абсолютно невозможно.
   
    

20.Не могли бы Вы пояснить на чем основан Ваш скепсис?
На рост и живучесть опухолей влияют не только внутренние способности к размножению раковых клеток, но также экосистема окружающих клеток и ткани. В начальный период формирования рака наша иммунная система пытается подавить образование и рост опухоли. Но результат взаимодействия рака и нашей иммунной системы в общем случае не предсказуем. Т.е. она иногда активирует рак, а иногда, подавляет его. В этот момент на ранней стадии роста опухоли процессы взаимодействия трудно наблюдать и, следовательно, разобраться в них. Механизм, который переключает иммунную систему с подавления опухоли на ее активацию остается неясным особенно с точки зрения доминирующей мутационной теории рака. Однако все же осмелюсь предложить с точки зрения предлагаемой концепции наиболее вероятный механизм.

 

При первой встрече с раковой клеткой клетки иммунной системы взаимодействуют с экспрессированным при данных условиях раковым фенотипом. Поэтому начальным ответом иммунной системы на рак является появление в иммунных клетках специфического анти-опухолевого фенотипа к определенной клональной линии РСК. Но развитие генома раковой клетки в новых клонах может привести к исчезновению экспрессии иммунно стимуляторного фенотипа. В этом случае агенты иммунной системы будут продолжать сражаться с начальными клонами опухоли и их субклонами, к которым они обладают анти-опухолевыми свойствами и тем, что освобождают пространство от конкурентов, они становятся фактором поддержки для более поздних субклональных линий РСК с новым фенотипом, которые замещают ранние клоны. Это ускоряет возникновение резистентных иммунотерапии клонов в отсутствии конкуренции – эволюционный феномен, называемый конкурентным высвобождением. 

Хотя опубликованные данные свидетельствуют о высокой (до 90%) эффективности химиотерапии, но все же оставшиеся 10% может оказаться более чем достаточно для возникновения резистентности к лекарству. Так, например, известны лекарства, которые убивают из миллиона почти все раковые клетки оставляя в живых не более двух-трех. Тем не менее этих двух-трех клеток в условиях конкурентного высвобождения оказывается достаточно для возобновления опухоли и возобновления ее еще более агрессивного роста.

Кроме того, источником моего скепсиса является удручающее состояние в области фармакологии. Все чаще специалисты обнаруживают, что многие лекарства оказываются пустышкой. Последний пример из этой области Sorafenib (Nexavar, Цена месячного курса препарата от 5000 - 7000 долларов или 60 - 80 тыс дол в год) иSutent - Сунитини́б — другое противоопухолевое средство примерно по той же цене. Исследователи из Perelman School of Medicine в США на основе испытаний на 1,943 больных в США и Канаде показали, что продолжительность выживания без рака после операции при годовом курсе лечения сунитибом, сорафенибом и плацебо составляет для сунитиба 5.8 лет; 6.1 лет для сорафениба и 6.6 лет для плацебо.

Результаты потрясают. Плацебо лучше любого из лекарств. При чем в онкологической градации существенно лучше. Мы помним фанфары по поводу лекарства от рака простаты, стоимостью 3 лет терапии около 450 тыс долларов с увеличением медианной продолжительности жизни пациентов по сравнению с намного более дешевой терапией на 4 месяца.  В данном случае плацебо увеличивает продолжительность жизни в среднем еще более эффективно.

Но те, кто разрабатывал и испытывал этот препарат - уважаемая компания Bayer, до сих пор дают рекомендации по его применению и производят его. Они заработали и продолжают зарабатывать миллиарды долларов год. Пациенты из развивающихся стран тратят 60 – 80 тысяч долларов на годовой курс - иногда последние деньги, на пустышку. 

И думаете таких лекарств мало? Не меньше, чем половина из применяемых в настоящее время препаратов! За десять лет около 70 - 80 % препаратов по причине низкой эффективности в онкологии заменяются новыми, но столь же неэффективными. И поколения больных раком платят огромные деньги за эти сменяющие друг друга пустышки и умирают, чтобы дать место новым поколения больных, которые тратят еще большие деньги за их столь же бесполезные заменители Почитайте форумы в интернете посвященные этим лекарствам. В них столько надежды и боли за себя и своих близких, обсуждения где найти препарат подешевле и т.д. И все это зря!

Для изменения ситуации требуется изменения парадигмы научного поиска в этой области.

21. А дает ли рассматриваемая Вами новая концепция рака надежду на выздоровление больных?

С одной стороны, одним из основных выводов является то, что в рамках существующей парадигмы полной победы над раком в принципе добиться не удастся. Но теме не менее лучшее понимание процессов канцерогенеза может дать возможность улучшить некоторые современные подходы.

Так известно, что во многих случаях химиотерапии примерно 1- 2 % больных даже при самых сложных видах рака полностью излечиваются. Это связано по-видимому с тем, что скорость перестройки хаотичного генома к новому резистентному состоянию у некоторых людей индивидуально ограниченна. В этом случае при применении эффективных лекарств они успевают убить все раковые стволовые клетки (РСК) и рак отступает. Возможно имеет смысл направить часть усилий на то чтобы попытаться притормозить эпигенетическую перестройку, которая является основой возникновения резистентности.

Чтобы расти любые клетки, включая раковые, должны транслировать свой геном в аминокислоты для изготовления белков и отчасти РНК для регуляции их работы. Скорость трансляции для всех клеток определяет скорость роста и самой клетки, и их популяции. Трансляция самый древний биологический или предбиологический процесс, прошедший наидлиннейший эволюционный путь. Эволюция довела трансляционный механизм до высокой скорости и степени совершенства, что в случае рака плохо для нас, но хорошо для выживания раковой клетки. Для химиотерапии злокачественных опухолей скорость трансляции в раковых стволовых клетках (РСК) играет фундаментальную роль в возникновении резистентности. 

Это связано с тем, что в РСК имеется широко и хаотично экспрессированный эпигеном, который во многих случаях, за счет своего богатого информационного содержания может найти ответ почти на всякое химическое воздействие в разумных рамках (имеется ввиду, что химиотерапия не должна убивать весь организм пациента, т.е. действовать как гильотина при лечении головной боли). Для того чтобы быстро расти и делиться раковая клетка должна транслировать генетический код эпигенетического фрактала, в определенный фенотип белков. Также в силу сильного эпигенетического хаоса у раковой клетки есть определенный избыток фракталов, которые могут делать ту же работу, однако с небольшими вариациями эффективности. Но если у характерного для рака быстрого роста и деления есть узкое место – скорость трансляции генома в белок по независящим от эффективности данного фрактала обстоятельствам, то теоретически возможно также появление других критериев отбора, при которых скорость будет не так высока при очень малых изменениях в работе эпигенетического фрактала. Но даже малые изменения скорости могут оказать существенное влияние на выживаемость раковых клеток.

Скорость трансляции может снижаться из-за недостатка ресурсов клетки - геном работает хаотично и строительные блоки для строительства необходимых белков используются не эффективно - в результате их нехватка. Другой причиной может быть нехватка энергетических ресурсов для большого числа одновременно протекающих реакций в раковой клетке. Могут существовать другие особенности замедления метаболизма тканей или организмов при терапии рака.

В этих случаях задержки с обретением резистентного состояния неизбежны. А это обеспечивает для эффективного антиракового препарата более длительное время воздействия на клетки и благодаря этому, по-видимому, их гарантированное уничтожение (полное излечение) в тех редких случаях, включаемых в указанные 1 – 3 %. Это касается действительно редких эффективных лекарств. Для повышения их эффективности естественным образом возникает предложение замедлять каким-либо способом скорость геномного или клеточного метаболизма РСК.

Возникает вопрос какая величина ухудшения метаболизма может помочь при лечении рака. Трудно сказать. Но некоторые наблюдения над быстро эволюционирующими бактериями дают оценку по нижней границе оцениваемой величины. Так в одной из недавних работ D. Brandis и G. Hughes из Uppsala University, Швеция было показано, что вариация фитнеса клетки на ничтожные 0.01 % за поколение достаточно для того чтобы эволюция отобрала наиболее эффективный вариант из множества возможных.

Этот весьма тонкий механизм может обеспечивать полную гибель раковых клеток и обеспечивать победу над конкретными клональными линиями за счет небольшого дополнительного эндогенного (врожденного) или внешнего угнетения фитнесса раковой клетки в контексте проводимой химиотерапии. В этом заключается на мой взгляд, ставящий в тупик исследователей феномен выживания небольшого количества пациентов при лечении некоторыми лекарствами.

В смысле надежды на улучшение терапии есть еще некоторые другие паллиативные варианты, включая модификацию стратегий использования нескольких лекарств для химиотерапии одновременно и при некоторых условиях повторно, которые могут быть уточнены в рамках предлагаемой концепции.

Ну и конечно необходимо попробовать сменить парадигму поиска лекарств и попытаться найти терапевтические агенты, работающие на совершенно других принципах. Эти другие принципы кратко описаны в моей работе «Что Такое Рак? С Точки Зрения Физики». Хотя никто не может гарантировать, что на этом пути нас ждет легкий и быстрый успех, поскольку теория и практика в рамках новой концепции требует своего развития.

21. В своей книге о раке Вы затрагиваете много, казалось бы, посторонних тем: рибосомы, эволюцию протеинов, развитие эмбрионов и др. Почему?

Для правильного понимания места рака в живых системах необходимо понимать общую идею функционирования и эволюции организмов. В развитии живых систем еще много совершенно непонятных вопросов, которые я пытаюсь рассмотреть с помощью моей вязкоупругой гипотезы. 

В рамках развития молекулярной и эволюционной генетики были получены данные, что ДНК хромосом ядра не очень точно отражает эволюционное положение вида. Уже в 60-е годы выяснились два важных факта: количество ДНК в геноме близких видов может отличаться в несколько раз — так называемый С-парадокс (С — количество ДНК в гаплоидном ядре). У некоторых цветов одного вида количество ДНК варьирует в 5 раз, у дрозофил — в 2,5 раза. Млекопитающие могут иметь ДНК в 20 раз меньше чем у некоторых рыб и почти 30 раз меньше чем у амфибий. Геном растений может быть больше, чем геном человека. Однако в определенной степени количество ДНК все же соответствует сложности организмов. Геном вирусов в среднем на три порядка меньше чем геном бактерий. варьирует в пределах 1,3–20х10³, у бактерий 9х10⁵–10⁶ п. н. В эволюции позвоночных эта тенденция также соблюдается. Корреляции между сложностью организации и величиной генома отсутствует в пределах групп родственных животных одного эволюционного ранга.

Но с другой стороны корреляция сложности рибосом (органелла для производства белков), сложности производимых ими белков и сложности организмов отчетливо выражена. Также для раковых клеток характерна деградация рибосом по размерам и увеличение их числа, т.е. атавистическое развитие – деградация. Это также, возможно, является подтверждением точки зрения, что не столько эволюция генома, а именно эволюция транскриптома (ансамбль РНК клеток) играет ведущую роль в эволюции организмов. Возможно, даже что это эволюция белков через механизм обратных связей влияла на ансамбль РНК и записывалась в геноме, опровергая концепции “эгоистичного гена” Доукинза или недавно выдвинутой концепции “эгоистичной рибосомы” в предпочтении концепции “эгоистичного протеома”. Хотя конечно необходимо признать, что подобные концепции эгоистичности весьма условны, поскольку работа клетки — это результат совместного действия и совместной эволюции рибосомы-подобных надмолекулярных структур на заре времен. Эволюция имеет альтернативные пути трансляции изменений в ДНК в различные виды: может измениться код белка, или может измениться влияние промоутеров и усилителей генов и РНК на экспрессию белков. Современные данные указывают что оба эти стратегии могут использоваться одновременно.

Возвращаясь к высказанной гипотезы о эгоистичные рибосомы исходя из излагаемой здесь концепции вязкоупругой эволюции можно сказать, что оба ген и рибосома достаточно эгоистичны и играют совместную роль в эволюции. Также возможно есть еще одно независимое хотя и косвенное подтверждение, что не ДНК, а именно РНК играло изначально и играет до сих пор главную роль в эволюции. 

Так исследователи в структурной биологии обнаружили, что оба – достаточно длинные белки и ДНК хотя и являются продуктами эволюционного отбора тем не менее их полимерные нити неизбежно перепутаны (заузлены), хотя и с достаточно низкой частотой узлов по сравнению с глобулами неживых гетерогенных полимеров. Но в отличие от всех других биополимеров, макромолекулы РНК живых систем никогда не пребывают в топологически заузленном состоянии. Т.е. это именно молекулы РНК тщательно выбирали очень малые области пространства последовательностей для высокоточной сходимости, в процессе своей эволюции. Т.е. любые дефекты типа узлов отвергались эволюцией именно в РНК. Это может являться свидетельством того, что РНК (транскриптом) и есть первичная, основная молекула эволюции, т.е. молекула, подвергающаяся естественному отбору. Также возможно, что относительно низкое число узлов в ДНК объясняется тем что ее укладка происходило из не заузленной РНК, а само существование узлов связано с дефектами самосборки РНК в ДНК.

Исходя из этого это выглядит так, что РНК с самого начала эволюции (наряду с пептидами) была основной молекулой жизни. В современных организмах медиативная функция РНК между геномом и белками является, по-видимому, кажущейся. Возможно более правильно рассматривать именно РНК в качестве центральной молекулы эволюции. А геном и рибосому как две ветви эволюции РНК - пептидных комплексов. Поэтому химические композиции на основе РНК эволюционировали для того чтобы они могли формировать быстро и легко в простую воспроизводимую форму молекулы, допускающей легкий доступ к молекуле белка. Также, как и в случае с ДНК некоторая топологическая заузленность синтезированных белков возникает по-видимому из-за дефектов трансляции из РНК в белки. Многие исследователи ищут момент перехода от РНК-мира к тандему ДНК-белки. Но в самом деле никакого перехода не было. И до сих пор эволюция, как в самом начале, так и сейчас идет в РНК – белковых (пептидных) комплексах, которыми являются все основные структуры клетки.

Как же могла идти эволюция в РНК-белковых системах живых клеток? Каждый ген имеет регуляторные регионы, которые содержатся инструкции контролирующие, когда и где ген должен быть экспрессирован. Язык этих инструкций часто называют генетический регулирующий код. Этот код считывается белками, которые называются транскрипционными факторами, которые прилипают/отлипают (bind/unbind) от соответствующих ДНК последовательностей и могут увеличивать или уменьшать экспрессию регулируемых генов.

То, что мы несколько литературно называем чтением кода в физическом смысле есть автоволновая реакция белка с последовательностью ДНК. И понятие bind/unbind для взаимодействия ДНК и транскрипционного белка означает частоту или время пребывания молекулы белка соединенным с данным участком ДНК. В зависимости от величины этого времени молекула ДНК на этом участке может быть «запертой» (молчащей), частично запертой, частично или полностью экспрессированной.

Как показано в недавней работе Kazuhiro R Nitta с соавторами язык, используемый для включения/выключения генов (а по-другому автоволновые процессы взаимодействия транскрипционных белков и ДНК) остается неизменным в течении 600 миллионов лет эволюции. Ученые наблюдают, что несмотря на очень длительный период раздельной эволюции почти все известные ДНК последовательности, найденные в человеке или мышах, были распознаны транскрипционным фактором Плодовой мушки (fruit flies). Поэтому по-видимому не зря Плодовая мушка, часто называется человеком с крыльями. 

Тем не менее исследователи заметили, что человек и муха имеют несколько транскрипционных факторов, которые различают уникальные для каждого вида последовательности ДНК, как например ответственные за крылья мухи. Точно также есть факторы, которые существуют только в человеке. Транскрипционные факторы, которые существуют в человеке работают в типах клеток, которые не существуют в мухах. Это свидетельствует, что изменения в факторах транскрипции вносят свой вклад в эволюционное формирование новых типах клеток. Это также демонстрирует, что разница между животными заключена в содержании и длине инструкций которые между прочим написаны на общем древнем языке.

Но клетки нового типа скорее всего возникали в виде возникновения ошибок в РНК или белках В течении многих циклов синтеза белков в рибосоме, когда благодаря вязкоупругой обратной связи каждое изменение белка влияло на соответствующую РНК система РНК-белок пришла к относительному минимуму производства энтропии. Число таких РНК возросло. Далее эта РНК встроилась в ДНК и запомнилась в генетическом коде, а белок с тех пор стал легко связываться с этой последовательностью. Т.е. вполне возможно, что эволюция протекала не столько в ДНК, а сколько в РНК и рибосомах. А молекулы ДНК использовались только для запоминания удачных вариантов.

В отношении рака необходимо отметить, что управляющие гены часто находятся в узлах ДНК, которые мы предполагаем возникли как дефекты при преобразованиях РНК в ДНК. При распаде структуры фолдинга и освобождения части цепи ДНК от намотки, свободная энергия этого участка цепи возрастает, а заузленная часть молекулы наоборот затягивается в еще более тугое, чем при обычной намотке состояние. Таким образом часть управляющих генов аномально метилируется – замолкает, а часть наоборот, при тесном взаимодействии аномально экспрессируются. Это вызывает рост хаотичности и, соответственно, степени злокачественности клетки. 

Уважаемый Фарид Исмагилович большое спасибо Вам за это исключительно интересное и познавательное интервью по Вашей новой книге Что Такое Рак? С Точки Зрения Физики!

М. Иванова Москва. 20.04.16